На сегодняшний день не существует эффективного лечения пациентов с карциномой щитовидной железы (ТС). В большинстве случаев метастазы ТК не экспрессируют симпортер натрия/йода (NIS) и не реагируют на радиоактивный йод, эффективный неинвазивный метод лечения ТК. Следовательно, существует необходимость в разработке экспериментальных моделей на животных для выяснения основного механизма онкогенеза и образования метастазов, особенно для разработки методов лечения пациентов, устойчивых к терапии радиоактивным йодом.
Недавний Связь с природой Исследование выявило общую способность эмбриональных стволовых клеток человека (чЭСК) объяснять клеточную иерархию щитовидной железы. Более того, эти клетки обладали способностью воспроизводить онкогенный процесс с помощью метода редактирования генов на основе CRISPR.
Исследование: Повторение гистотипов рака щитовидной железы с помощью инженерии эмбриональных стволовых клеток. Изображение предоставлено: Мелетиос Веррас/Shutterstock
Фон
Как правило, фолликулярные ОК развиваются из измененных фолликулярных эпителиальных клеток, происходящих из энтодермального слоя, состоящих из гистологически дифференцированных и недифференцированных подтипов. К дифференцированным ТК относятся общие папиллярные (ПТК) и фолликулярные (ФТК) ОК. В большинстве случаев дифференцированные КТ представляют собой индолентные опухоли с благоприятным исходом. Однако в ряде случаев дифференцированные ТК показали высокий риск рецидива и в итоге привели к летальному исходу.
Анапластический ТК (АТХ) проявляет агрессивное поведение, проникая в соседние ткани и метастазируя в отдаленные органы. Этот тип БК составляет около 2% всех случаев БК. АТХ образуется либо из фолликулярного эпителия щитовидной железы путем подавления биологических особенностей, связанных с поглощением йода, либо в процессе дедифференцировки ранее существовавших дифференцированных ТС, содержащих множественные мутации.
Хотя несколько исследований выявили несколько важных аспектов ОК, клеточная субпопуляция в иерархии клонов, связанная с клеткой происхождения для различных гистотипов ОК, после накопления соматических мутаций плохо изучена. Ученые разработали несколько моделей канцерогенеза, основанных на различных гистотипах фолликулов ОК, полученных из клеток со специфическим поведением. Эти модели использовались для лучшего понимания исходной клетки. Основные недостатки этих моделей заключаются в том, что они не могут определить фенотипическую и генетическую межопухолевую гетерогенность КТ, происходящих из фолликулярных клеток.
Incinerator for governmental organizations, non-profit organizations, international contractors, logistics organizations, military, pet cremation business owners, etc. including war zone like Iraq, Afghanistan, Somalia, South Sudan.
У млекопитающих восстановление тканей и гомеостаз связаны с тканеспецифичными стволовыми клетками, которые могут самовосстанавливаться и дифференцироваться. Исследования иерархической организации тканей взрослого человека сыграли важную роль в замедлении процесса старения, восстановлении после травм и предотвращении повреждения клеток, которое в конечном итоге может вызвать рак.
Модель, основанная на клетках-предшественниках, ввела понятие онкогенеза. Эта модель предполагала, что стволовые клетки были источником образования опухолей из-за их долговечности и способности к самовосстановлению, что необходимо для накопления мутаций. Чтобы лучше понять множественную гистопатологию и поведение, важно разработать модель генетической мутации, которая включает множественные мутации в одной «клетке-мишени».
Хотя исследователи успешно определили субпопуляцию раковых стволовых клеток (CSCs)/клеток-предшественников, связанных с инициацией CT, фаза их изменения в иерархической линии остается неясной.
Об исследовании
В этом исследовании были эффективно воспроизведены онкогенные явления, происходящие в резидентных тканях стволовых клетках/клетках-предшественниках во время трансформации ТС. Более того, генетические мутации тканевых клеток-предшественников были связаны с эволюционным процессом онкогенеза щитовидной железы. Таким образом, текущие исследования улучшили понимание уровня заболеваемости целиакией на основе наличия стволовых клеток/клеток-предшественников в щитовидной железе.
Различные гистотипы TC были резюмированы на основе стимуляции специфических геномных изменений, введенных CRISPR-Cas9 в клетках-предшественниках щитовидной железы (TPC), происходящих из hESC на 22-й день.Технология CRISPR/Cas9 ранее использовалась для введения драйверных мутаций онкогенов в молочной железе, толстой кишке или поджелудочной железе. органоиды и вызывают трансформацию опухоли.
Ранее были обнаружены общие генетические и эпигенетические изменения, связанные с ТК. Эти исследования выявили два основных сигнальных пути, а именно сигнальные пути MAPK и PI3K/AKT/mTOR, связанные с TC, которые вызывают неконтролируемое клеточное деление, долголетие и миграцию клеток.
А Схематическая модель, показывающая, что наиболее распространенные генетические изменения TC (BRAFV600EНРАСQ61RБРАФV600E/TP53R248Q и НРАСQ61R/TP53R248Q) в клетках-предшественниках щитовидной железы (TPC) повторяют различные гистотипы TC (FTC, PTC и ATC). Примечание TP53R248Q сам по себе не требуется для инициации TC. Б Модель тройных комплексов (TIMP1/MMP9/CD44) и путей, управляемых KISS1R, в модифицированных TPC D22. Образование комплексов TIMP1 и про-MMP9 активирует MMP9 и, следовательно, приводит к расщеплению CD44. Внутрицитоплазматический домен CD44 (CD44icd) перемещается в ядро, где индуцирует транскрипцию CD44v6. CD44v6 способствует пролиферации TPC через путь PI3K/AKT. Связывание кисспептинов (KPs) с KISS1R активирует ERK и взаимодействует с MMP9, чтобы способствовать транскрипции генов, связанных с EMT, включая TWIST и SNAIL, что приводит к метастатическому приживлению трансплантата.
Предыдущие исследования показали, что БРАФ мутирует в ~40% PTCs и ~35% FTCs, и ~55% ATCs. Текущее исследование обнаружило BRAFV600E Или NRASQ61R суммирует гистотипы PTC и FTC, соответственно, на морфологическом, транскриптомном и фонотипическом уровнях.
В соответствии с предыдущими исследованиями, настоящее исследование показало, что ТП53 мутация сама по себе не могла привести к онкогенезу TC. Однако в связи с BRAFV600E Или NRASQ61Rон может продуцировать недифференцированные ОК, обогащенные сигнатурами генов, ассоциированных с метастазами, которые проявляют агрессивное поведение клетки в АТС.
Транскриптомный анализ метастатических поражений ТК у пациентов-людей, а также ксенотрансплантатов ТК, содержащих BRAFV600E Или NRASQ61R в комбинации с ТП53Р248К мутации указывали на появление комплекса TIMP1/MMP9/CD44. Этот комплекс играет важную роль в продвижении ТК. Также было замечено, что активация передачи сигналов KISS1/KISS1R необходима для метастатического роста. Примечательно, что плохой прогноз ТС был связан с высоким уровнем экспрессии KISS1/KISS1R. Это может быть многообещающим маркером для анализа терапевтической эффективности у пациентов с распространенным ТС.
заключение
Мишени KISS1R и TIMP1 могут рассматриваться в будущем в качестве адъювантной терапии для сенсибилизации ТЦА. В будущих исследованиях можно будет использовать недавно разработанную экспериментальную модель, основанную на генетически модифицированных клетках, полученных из чЭСК, для изучения генов и путей, способствующих устойчивости к лечению. Кроме того, эта модель может быть использована для изучения механизмов онкогенеза в различных органах.
