Конвергентный подход коэкспрессии идентифицирует новые гены, связанные с аутизмом

Расстройство аутистического спектра (РАС) — это нарушение развития, которое вызывает трудности в общении, обучении и социальном взаимодействии. Высокий уровень связи между генами риска РАС дает возможность использовать их коэкспрессию для лучшего понимания молекулярной конвергенции при РАС.

Недавний Клеточная геномика В исследовании предполагалось, что анализ коэкспрессии из соответствующих тканей позволит лучше понять транскрипционные эффекты нарушения CRISPR. Это исследование дает возможность изучить транскрипционную конвергенцию между многими генами риска РАС, включая новые общие нижележащие гены и пути.

Изучать: Конвергентная коэкспрессия генов, связанных с аутизмом, предполагает, что некоторые новые гены риска могут быть не обнаружены в крупномасштабных генетических исследованиях. Изображение предоставлено: Pixel Hunter / Shutterstock.com

Фон

РАС — это нейропсихиатрическое расстройство, которое является наследственным генетическим заболеванием с распространенностью в популяции примерно 1%. Исследования генетического секвенирования выявили множество генов, повышающих риск РАС.

Предыдущие исследования также выявили биологические пути, связанные с РАС, включая хроматин, синаптическую функцию и транскриптомные исследования. Тем не менее, имеются ограниченные данные о том, как эти гены взаимодействуют или сходятся в общих нисходящих путях, связанных с новыми генами риска проявления симптомов.

Incinerator for governmental organizations, non-profit organizations, international contractors, logistics organizations, military, pet cremation business owners, etc. including war zone like Iraq, Afghanistan, Somalia, South Sudan.

Генетические исследования с использованием CRISPR и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) дают представление о клеточных и транскриптомных последствиях нарушения отдельных генов, связанных с РАС. Результаты этих исследований предполагают несколько нижестоящих генов/путей, которые могут способствовать риску РАС.

Используя модели потери функции (LoF), регуляторы транскрипции FOXP1 и CHD8 были связаны с РАС, с вероятностью того, что это состояние вызывается более дерегулированными генами. Несколько измененных генов, связанных с РАС, показали отсутствие сайтов связывания CHD8 и FOXP1, что позволяет предположить, что проявление РАС связано с нарушением других нижестоящих регуляторных взаимодействий.

Мутации гена РАС были разделены на две группы на основании изменений в нейрогенезе префронтальной коры. Одна группа ингибировала, а другая усиливала спонтанный корковый нейрогенез.

Было подтверждено существование конвергентных клеточных и сигнальных фенотипов в более широком подмножестве генов, связанных с РАС. Несмотря на то, что несколько исследований выявили взаимодействие между несколькими патологическими генами и выявили их конвергентные сигнатуры, из-за технических и логистических трудностей доступно несколько исследований, связанных с генами РАС в клеточных линиях человека.

Интересно, что открытие сетей белок-белковых взаимодействий (PPI) и модулей коэкспрессии генов риска РАС высветило существование высокой и хорошо организованной связи и взаимодействий. Кроме того, конвергентная экспрессия генов была продемонстрирована в генах риска РАС, связанных с редкими вариантами усечения белка. Кроме того, гены ASD были связаны с вариантами со значительным числом копий (CNV) и общими вариациями.

Об исследовании

В настоящем исследовании оценивалась степень конвергенции коэкспрессии на основе схожих профилей коэкспрессии среди генов риска РАС с использованием крупномасштабных наборов данных о ткани мозга после смерти. Кроме того, были идентифицированы гены, значительно коэкспрессирующиеся с генами РАС.

От в пробирке эксперименты дороги и их трудно масштабировать, ученые использовали силикон коэкспрессия конвергентного подхода для включения генов в качестве новых кандидатов риска РАС. Идентифицированные гены были связаны с нарушением развития нервной системы (НДР), синаптической функцией и различной экспрессией в посмертном мозге пациентов с РАС по сравнению с контрольной группой.

Результаты исследования

Было замечено, что коэкспрессия может влиять на регуляторные последствия нарушения CRISPR через общие факторы с той же корреляцией, чтобы воспроизвести аналогичные эксперименты CRISPR, связанные с генами. Всего для определения паттернов коэкспрессии было использовано в общей сложности 993 посмертных мозга человека, связанных с транскрипционными последствиями нарушений CRISPR в нейронах человека.

Был идентифицирован 71 ген риска РАС, в значительной степени связанный с тканеспецифической конвергенцией с участием синаптических путей. Далее авторы использовали гены риска шизофрении и фибрилляции предсердий, чтобы продемонстрировать тканеспецифическую конвергенцию. Было обнаружено, что степень конвергенции РАС в значительной степени коррелирует с ассоциацией РАС из-за редкого несходства и разнообразного выражения в мозге РАС.

Конвергентный ген показал нетерпимость к функциональным мутациям и имел более короткую длину кодирования, чем известные гены риска, даже после исключения их связи с РАС. Таким образом, исследования конвергентной коэкспрессии, вероятно, смогут идентифицировать новые гены, которые в противном случае остались бы незамеченными в крупномасштабных исследованиях молекулярного секвенирования.

Ограничения исследования

Несмотря на способность силикон Подход конвергенции коэкспрессии для выяснения транскрипционных последствий разрушительных мутаций и функциональной конвергенции, этот метод связан с некоторыми ограничениями.

Например, большинство данных о транскрипции было получено из объемных тканей, которые могут обеспечивать неясные паттерны коэкспрессии. Во-вторых, первичный конвергентный анализ РАС предполагал наличие одного основного конвергентного пути, что маловероятно, поскольку более вероятно наличие нескольких путей, учитывая неоднородность, связанную с людьми с диагнозом РАС. Наконец, посмертные образцы, использованные в этом исследовании, не смогли зафиксировать полную конвергенцию во время раннего развития.

В совокупности коэкспрессия может влиять на регулирующие последствия нарушения CRISPR, и это силикон Этот метод может помочь определить конвергенцию между многими генами риска, проясняя биологию заболевания. Важно отметить, что эта стратегия может идентифицировать новые гены риска, ранее не обнаруженные в исследованиях молекулярного секвенирования.