Новое исследование определило потенциальный метод лечения синдрома ломкой Х-хромосомы, основной причины расстройства аутистического спектра, которое характеризуется наследственным повторением определенных нуклеотидов в последовательности ДНК РМФ1 смущенный. Работа, которую провели исследователи Массачусетской больницы общего профиля (MGH), опубликована в журнале Клетка.
FXS вызывается экспансией тринуклеотидного повтора CGG в РМФ1что означает Fragile X Messenger Ribonucleoprotein 1. РМФ1 вырабатывает белок под названием FMRP, который необходим для развития мозга, но расширение CGG у людей, рожденных с FXS, приводит к снижению экспрессии этого белка, что приводит к задержке развития, трудностям в обучении, а также к социальным и поведенческим нарушениям. Болезнь поражает 1 из 3000 мальчиков и 1 из 6000 девочек.
Мы задались вопросом, можем ли мы лечить FXS, сокращая тринуклеотидный повтор в РМФ1 и восстановление экспрессии FMRP. Поскольку промышленность пытается восстановить экспрессию с помощью генной терапии и редактирования генов, наш подход заключался в сокращении повтора CGG и восстановлении экспрессии белка путем стимуляции механизмов репарации ДНК в организме. »
Джинни Т. Ли, доктор медицинских наук, ведущий автор, молекулярный биолог MGH и профессор генетики Гарвардской медицинской школы.
Создавая модели, полученные из клеток пациентов с FXS, и подвергая модели различным лабораторным условиям, Ли и его научный сотрудник и первый автор Хун-Гу Ли, доктор философии, обнаружили условия, которые вызывают повторяющиеся сильные и полные РМФ1 реактивация. Условия требовали присутствия ингибиторов двух киназ, названных MEK и BRAF. Ингибирование этих ферментов привело к увеличению производства особых структур нуклеиновых кислот, называемых «R-петлями», образующихся между ДНК и РНК, которые клетки воспринимают как повреждение ДНК и, следовательно, запускают механизмы восстановления, чтобы решить проблему. Механизмы репарации клеток затем удаляют увеличенные повторы CGG для достижения более нормальных уровней CGG, позволяя клеткам повторно экспрессировать РМФ1 смущенный.
«Поскольку заболевание вызывается удлиненным повтором CGG, сокращение повтора посредством образования R-петли потенциально является одноразовым лечением», — говорит Ли. «Сейчас мы распространяем эту технологию на нейроны пациентов и модели мозга животных».
В число дополнительных соавторов входят Сатико Имаичи, Элизабет Кройтлер, Родриго Агилар, Йонг-Ву Ли и Стивен Д. Шеридан.
Incinerator for governmental organizations, non-profit organizations, international contractors, logistics organizations, military, pet cremation business owners, etc. including war zone like Iraq, Afghanistan, Somalia, South Sudan.
Эта работа была поддержана грантами Исследовательского фонда FRAXA и Национальных институтов здравоохранения, а также различных фондов MGH.
Источник:
Больница общего профиля Массачусетса
Ссылка на журнал:
Ли, ХГ. и другие. (2023) Сайт-специфические R-петли индуцируют повторное сокращение CGG и реактивацию ломкого гена X. Клетка. doi.org/10.1016/j.cell.2023.04.035.
