Болезнь Альцгеймера (БА) представляет собой сложное нейродегенеративное заболевание генетического и экологического происхождения. Женщины испытывают более быстрое снижение когнитивных функций и атрофию мозга, чем мужчины, в то время как у мужчин выше уровень смертности. Используя новый метод машинного обучения, который они разработали под названием «Эволюционное машинное обучение (EAML)», исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора и Неврологического научно-исследовательского института Яна и Дэна Дунканов (Duncan NRI) Техасской детской больницы обнаружили специфические для пола гены и молекулярные пути, которые способствуют развитию и прогрессированию этого заболевания. Исследование было опубликовано в Связь с природой.
Мы разработали уникальное программное обеспечение для машинного обучения, которое использует продвинутую вычислительную прогностическую метрику под названием Evolutionary Action Score (EA) в качестве функции для выявления генетических факторов, влияющих на риск AD отдельно у мужчин и женщин. Этот подход позволяет нам эффективно использовать огромное количество эволюционных данных, так что теперь мы можем исследовать меньшие когорты с большей точностью и идентифицировать гены, участвующие в половых различиях при болезни Альцгеймера.
Доктор Оливье Личтарж, доктор медицинских наук, профессор биохимии и молекулярной биологии Медицинского колледжа Бейлора
EAML — это комплексный вычислительный подход, включающий девять алгоритмов машинного обучения для анализа функционального воздействия несинонимичных вариантов кодирования, определяемых как мутации ДНК, которые влияют на структуру и функцию полученного белка, и оценивает их пагубное влияние на биологические процессы с использованием эволюционного алгоритма. оценка действия (EA).
Личтардж и его команда использовали EAML для анализа вариантов кодирования у 2729 пациентов с БА и 2441 контрольного субъекта, чтобы идентифицировать 98 генов, связанных с БА. К ним относятся несколько генов, которые, как известно, играют важную роль в биологии БА, подтверждая общую ценность сочетания подхода машинного обучения с филогенетической эволюционной информацией, включенной в EA, для идентификации генов и путей, связанных со сложным заболеванием, таким как БА. Они также показали, что эти гены образуют функциональные связи, и обнаружили, что они аномально экспрессируются в мозге при болезни Альцгеймера. Специфические пути включают пути, опосредованные для нейровоспаления и биологии микроглии и астроцитов, что согласуется с их потенциальным участием в патофизиологии AD.
Затем они сотрудничали с доктором Исмаэлем Аль-Рамахи, доктором Хуаном Ботасом и их командами из Центра болезни Альцгеймера и нейродегенеративных заболеваний и Дункана NRI, чтобы протестировать гомологи 98 генов-кандидатов EAML с использованием двух моделей мух. . Для этого они использовали современную роботизированную платформу поведенческого тестирования, которая позволяет проводить высокопроизводительные проверки. жить. Они обнаружили 36 генов, модулирующих дегенерацию, индуцированную тау-белком, и 29 генов, модулирующих нейродегенерацию, индуцированную Aβ42. Среди них 9 генов, способных ослаблять нейродегенерацию, вызванную как тау, так и Aβ42, двумя белками, которые, как известно, накапливаются у пациентов с БА. Это убедительно подтвердило функциональное участие идентифицированных кандидатов в опосредовании нейродегенерации. жить и выделил потенциальные терапевтические возможности, которые можно было бы получить, воздействуя на эти гены.
Поскольку целью этого исследования было понять, как AD проявляется и прогрессирует по-разному у мужчин и женщин, они затем применили анализ EAML отдельно к мужчинам и женщинам в этой когорте. Они обнаружили 157 генов, связанных с БА у мужчин и 127 у женщин. Было обнаружено, что гены, идентифицированные в этом разделенном по полу исследовании, более тесно связаны с известными генами AD GWAS, чем те, которые были идентифицированы в комбинированных исследованиях полов. Эти результаты свидетельствуют о том, что анализ с разбивкой по полу повышает чувствительность идентификации генов, связанных с болезнью Альцгеймера, и улучшает способность прогнозировать риск.
Incinerator for governmental organizations, non-profit organizations, international contractors, logistics organizations, military, pet cremation business owners, etc. including war zone like Iraq, Afghanistan, Somalia, South Sudan.
Кроме того, они обнаружили, что определенные биологические пути могут оказывать большее влияние на развитие болезни Альцгеймера у представителей одного пола, чем у представителей другого пола. Например, было показано, что кандидаты на EAML, специфичные для женщин, участвуют в модуле, связанном с контролем клеточного цикла и контролем качества ДНК. «Мы были рады обнаружить группу нейропротекторных генов у женщин, которые были связаны с BRCA1, геном, который, как известно, связан с раком молочной железы. Эти результаты предполагают потенциальную биологическую связь между AD и раком молочной железы, двумя более распространенными заболеваниями. у женщин, чем у мужчин», — сказал д-р Исмаэль Аль-Рамахи.Эти результаты могут иметь важное значение для разработки терапевтических стратегий и разработки гендерно-стратифицированных клинических испытаний БА.
Кроме того, EAML сохранил свою прогностическую способность с последовательными и надежными целями, даже когда команда тестировала его с меньшими размерами выборки. Даже имея всего 700 образцов, EAML может восстановить более 50% кандидатов, найденных в наборе данных, что значительно лучше, чем используемые в настоящее время алгоритмы прогнозирования. Авторы считают, что эта значительно улучшенная возможность позволит исследователям использовать меньшие наборы данных для получения точных и надежных прогнозов, прокладывая путь для включения анализа специфики пола в исследования ассоциации генов болезней, которые, возможно, не дали надежных результатов с использованием известных методы.
«Наш успех в использовании EAML для поиска новых мишеней для болезни Альцгеймера не только дает новое представление о генетических факторах, влияющих на это расстройство, но также подчеркивает важность систематического применения анализов, специфичных для заболевания, пола при изучении ассоциаций генов и болезней», — говорит доктор. Хуан Ботас, профессор кафедры молекулярной генетики и генетики человека в Бэйлоре, добавил: «Этот инновационный подход может революционизировать наше понимание сложных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, и стимулировать разработку персонализированных методов лечения, адаптированных к генетической структуре каждого человека».
В исследовании также участвовали Томас Буркард, Кванхьюк Ли, Мин Фам, Диллон Шапиро, Яшвант Лагисетти, Ширин Сулеймани, Саманта Мота, Кевин Вильхельм, Мариам Самиинасаб, Янг Вон Ким, Юнна Ху, Дженнифер Асмуссен и Панайотис Катсонис. Они связаны с одним или несколькими из следующих учреждений: Медицинский колледж Бэйлора, Неврологический научно-исследовательский институт Яна и Дэна Дунканов в Детской больнице Техаса, Медицинская школа Макговерна UTHealth. Исследование финансировалось за счет грантов Национального института здравоохранения.
Источник:
Техасская детская больница
Ссылка на журнал:
Буркар, Т. и другие. (2023) Функциональные варианты идентифицируют половые гены и пути при болезни Альцгеймера.. Связь с природой. doi.org/10.1038/s41467-023-38374-z.
